GLP-1受容体作動薬とグルカゴン抑制
── 見えない「筋肉」と「回復力」のコストをどう考えるか
ここ数年、GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）は、2型糖尿病と肥満治療の世界を一変させました。
血糖は下がり、体重も落ち、心血管イベント（心筋梗塞や脳卒中）も減りそうだ、というデータが次々に出てきています。
一方で、臨床試験をよく眺めると、もうひとつ気になる共通点があります。
それは
体重が落ちるときに、「脂肪」だけでなく「筋肉（除脂肪量）」もかなり落ちている
という事実です。
今回紹介するコメント論文
「Glucagon suppression under GLP-1RA therapy: hidden trade-offs for muscle and resilience」
は、この「筋肉の減少」に対して、
「グルカゴンが長期にわたって抑え込まれること」が、
見えない代償になっているのではないか
という視点から、メカニズムとリスクを整理しています。
この記事では、専門用語をひとつひとつかみ砕きながら、
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GLP-1RAは何がそんなに優れているのか
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なぜ「グルカゴン」が焦点になるのか
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どうして筋肉と“レジリエンス（回復力）”が問題になるのか
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実際の診療や生活で、何に気をつけるべきなのか
を、一般の方にも読みやすい形でまとめます。
1. GLP-1受容体作動薬とは何か
GLP-1というホルモン
GLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）は、腸から分泌されるホルモンです。
私たちが食事をすると腸からGLP-1が出て、次のような働きをします。
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すい臓に「インスリン出して」と指令
-
すい臓のα細胞に「グルカゴン出しすぎないで」とブレーキ
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胃の動きをゆっくりにして、食後の血糖の上昇を穏やかに
-
脳に「もうお腹いっぱいかも」と伝え、食欲を抑える
ざっくり言うと、GLP-1は
「ご飯を食べたよ。血糖を下げるモードに切り替えて、食べすぎないようにしてね」
と全身に知らせるホルモンです。
GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）
GLP-1RAは、このGLP-1の受容体を刺激する薬です。
体の中でGLP-1が長時間働き続けているような状態を人工的に作ります。
代表的な薬には
-
セマグルチド（オゼンピック®、リベルサス®）
-
リラグルチド（ビクトーザ®）
-
デュラグルチド（トルリシティ®）
などがあります。
これらの薬は、
-
血糖を下げる
-
体重を減らす
-
心血管イベントを減らすエビデンスもある
という点で、従来の糖尿病薬とは一線を画しています。
2. グルカゴンとは何か ─「非常用スイッチ」の役割
GLP-1とペアでよく語られるのがグルカゴンです。
グルカゴンの基本的な働き
グルカゴンは、同じくすい臓から分泌されるホルモンで、役割はインスリンと真逆です。
-
インスリン：血糖を下げるホルモン
-
グルカゴン：血糖を上げるホルモン
具体的には、
-
肝臓に「グリコーゲンを分解して血糖を上げて」と指示
-
アミノ酸などから糖を作る「糖新生」を促進
を行います。
イメージとしては、
-
インスリン：余ったエネルギーを“貯金”する係
-
グルカゴン：足りなくなったときに“取り崩す”係
と考えると分かりやすいかもしれません。
非常時のバックアップ
グルカゴンが特に重要になるのは、
-
絶食
-
急な病気
-
手術
-
大きなストレス
といった「非常時」です。
こうした状況では、食事からのエネルギー供給が不安定になります。
そのとき、
-
肝臓で糖を作る
-
筋肉や脂肪からエネルギー源を動員する
という「非常用モード」へ切り替えるスイッチがグルカゴンだ、とイメージするとよいでしょう。
3. なぜ「グルカゴン抑制」が筋肉の問題につながるのか
GLP-1RAは、インスリンを増やすだけでなく、グルカゴンも抑制します。
短期的には、これは血糖コントロールにとってとても有利です。
しかし、論文の著者らは、
「グルカゴンを長期間抑え続けることで、
肝臓でのアミノ酸の処理が乱れ、
結果として筋肉がじわじわ削られる可能性がある」
と指摘しています。
アミノ酸クリアランスとは
アミノ酸は、タンパク質をバラバラにした“かけら”のようなものです。
血液中には常にアミノ酸が流れていますが、それを
-
肝臓が取り込む
-
必要に応じて糖やタンパク質に作り直す
ことでバランスを保っています。
この「肝臓が血中アミノ酸を取り込んで処理する能力」を、ここではアミノ酸クリアランスと呼んでいます。
グルカゴンには、
「肝臓がアミノ酸を取り込んでうまく処理するのを助ける役割」
があります。
グルカゴンを抑え続けたときに何が起こりうるか
グルカゴン受容体を直接ブロックする薬の研究では、
-
血液中のアミノ酸が高くなる（高アミノ酸血症）
-
肝臓でのアミノ酸処理が低下する
といった変化が確認されています。
こうなると、身体はバランスを取ろうとして、
-
筋肉を分解してアミノ酸を供給する
-
アミノ酸の出入りを調整する
方向にシフトします。
結果として、
「筋肉という“タンパク質の貯金箱”が、
じわじわと削られていく」
可能性がある、というわけです。
GLP-1RAによるグルカゴン抑制も、程度は違えど似たような流れを誘発しているのではないか──これが今回のコメント論文の中心となる仮説です。
4. GLP-1RAと「除脂肪量の減少」
多くのGLP-1RAの臨床試験では、体重が減るとき、
-
減った体重のうち約20〜25％が「除脂肪量（lean mass）」
（筋肉や臓器などの脂肪以外の体組成）
だと報告されています。
これまでこの現象は、
-
食事量が減ったから少し筋肉も減る
-
ある程度は生理的な範囲の“リモデリング”だろう
と理解されてきました。
しかし著者たちは、
「食事量だけでは説明しきれない筋肉の減り方をしているのではないか」
と疑問を呈しています。
そこで、
-
GLP-1RAがグルカゴンを持続的に抑制する
-
その結果、肝臓でのアミノ酸処理が乱れる
-
筋肉からのタンパク分解が増えやすくなる
-
体重減少と同時に筋肉の“貯金”も静かに削られている
というメカニズムが提案されています。
ここで重要なのは、
-
これは「決定的に証明された事実」ではなく、
あくまで現時点で筋道の通った仮説であること -
とはいえ、他の薬（グルカゴン受容体拮抗薬）でよく似たアミノ酸の乱れが見られているため、
完全に無視するのは危険かもしれない、というレベルにあること
です。
5. 筋肉と「レジリエンス（回復力）」の関係
コメント論文のタイトルで重要なキーワードが**resilience（レジリエンス）**です。
ここでのレジリエンスとは、
病気・手術・栄養不足・ストレスなどの負荷を受けたときに、
どれだけ持ちこたえ、回復し、元の状態に戻ってこられるか
という「体の回復力・しなやかさ」を指します。
筋肉は「体内の非常用預金」
筋肉は、動くためのエンジンであるだけでなく、
-
体内で最大の「タンパク質・アミノ酸の貯蔵庫」
でもあります。
感染症や手術、怪我などのとき、体は
-
筋肉を少しずつ分解してアミノ酸を取り出し
-
免疫細胞・抗体・傷を治すためのタンパク質
-
アルブミンなどの血中タンパク
に作り替えます。
つまり筋肉は、
「非常時に備えた、体の内部預金」
といっても良い存在です。
その預金を薬で削っていないか
もし、
-
GLP-1RAで体重が落ちて
-
血糖も良くなっている一方で
-
筋肉という“非常用の預金”が静かに減っていっている
としたらどうでしょうか。
短期的には、
-
HbA1cの改善
-
体重の減少
-
血圧・脂質の改善
といった「数字」は素晴らしいかもしれません。
しかし長期的には、
-
感染症にかかったときの回復が遅くなる
-
手術・入院後に元の体力まで戻れない
-
転倒・骨折のリスクが上がる
-
「なんとなく疲れやすく、踏ん張りがきかない」
といった形で、レジリエンスの低下がじわじわと表面化する可能性があります。
特に、
-
高齢者
-
すでにサルコペニアやフレイル傾向のある人
-
多疾患・多剤併用の人
では、この“見えにくい代償”が大きくなりやすいと考えられます。
6. 「医原性栄養失調」という考え方
論文の中では、こうした状態を
iatrogenic undernutrition（医原性栄養失調）
という言葉で整理しています。
-
iatrogenic（医原性）：
医療行為や薬が原因で生じる -
undernutrition（栄養失調）：
カロリー不足だけでなく、タンパク質・アミノ酸・微量栄養素の不足やアンバランスも含む
ここで著者たちが問題にしているのは、
-
自分で食事をサボっているわけでもない
-
むしろ体重も血糖も改善している
-
それでも、薬の効果そのものが原因で
「アミノ酸の流れ」が歪み、筋肉が削られていく
という、見た目には分かりにくい栄養障害です。
また、こうした状態を
Exposure-Related Malnutrition（薬剤などへの“暴露”による栄養失調）
として分類しよう、という提案もなされています。
ポイントは、
-
血液検査の一部や体重だけでは見えにくい
-
しかし、長期的には筋肉量・体力・回復力に確実に影響しうる
という点です。
7. 実際に何をモニタリングすべきか
コメント論文は、GLP-1RAを使う上で、
「体重」「HbA1c」だけを見て満足しないこと
を強く訴えています。
① 筋肉と機能のチェック
-
体重・BMIだけでなく、筋肉量（除脂肪量）の推移
-
体組成計の数値は誤差もありますが、経時的な変化を見るには役立つ
-
-
筋力・機能を簡単に測る指標
-
握力
-
いすからの立ち上がりテスト（5回立ち上がる時間など）
-
歩行速度（普通に歩いたときの速度）
-
こうした簡便な指標だけでも、
「体重は減っているが、筋力・歩行速度はどうか」
を見ておくことには意味があります。
② 栄養状態とアミノ酸代謝
現実的に、すべての患者さんで詳細なアミノ酸プロファイルを測るのは難しいかもしれませんが、
-
血清アルブミン
-
場合によってはプレアルブミンなど「短半減期のタンパク質」
-
体重減少の速度
-
食事内容（タンパク質量）
などを総合して、栄養状態が崩れていないかを見ることが提案されています。
8. 筋肉を守るためにできる工夫
コメント論文は、GLP-1RAを否定しているわけではありません。
むしろ
「これほど強力な薬だからこそ、筋肉とレジリエンスを守る対策をセットで考えよう」
というスタンスです。
① 十分なタンパク質摂取
特に高齢者やフレイル傾向のある人では、
-
体重1kgあたり 1.2〜1.5 g/日のタンパク質摂取が推奨されることが多い
（腎機能や合併症に応じて主治医と相談が必要）
のように、従来より少し多めのタンパク質が望ましいとされます。
例）体重60kgの人なら、おおよそ 70〜90g/日のタンパク質が目安。
肉・魚・卵・大豆製品・乳製品などを組み合わせることで、できるだけ食事から確保するのが理想です。
② レジスタンス運動（筋トレ）
筋肉を守るうえで、運動の中でも特に重要なのは**レジスタンス運動（筋トレ）**です。
-
自重スクワット
-
かかと上げ
-
椅子を使った立ち座り運動
-
ゴムバンドや軽いダンベルを使った上肢の運動
など、「ちょっとキツい」と感じる強度で、週2〜3回継続することが推奨されます。
ウォーキングだけでも健康には良いのですが、「筋肉の維持」という観点では、“負荷をかける筋トレ”の要素が加わると効果が大きくなります。
③ 減量スピードのコントロール
GLP-1RAは非常に強力なため、ときに
-
短期間で体重が一気に落ちる
ことがあります。
しかし、筋肉を守るという観点からは、
「体重が落ちれば落ちるほどいい」というものではない
のが現実です。
-
高齢者やフレイルの方
-
もともと筋肉量が少ない方
では、急激すぎる体重減少は避けることが望ましく、
-
体重の減り方
-
筋力の変化
を見ながら、減量ペースや薬の用量を調整する、という発想が必要になります。
9. GLP-1RAを使うべきでない、という話ではない
誤解してはいけないのは、このコメント論文は
-
「GLP-1RAは危険だから使うな」と主張しているわけではない
という点です。
むしろ、
-
血糖・体重・心血管リスクを改善する「ゲームチェンジャー」であること
-
多くの患者さんにとってメリットが大きいこと
を認めたうえで、
「その一方で、長期的な筋肉とレジリエンスへの影響にも目を向けよう」
と提案していると捉えるのが適切です。
ですから、
-
自己判断で薬を中止する
-
勝手に用量を増減する
ことは勧められません。
大切なのは、
-
自分の年齢・体力・持病・生活状況を踏まえて
-
メリットとリスクのバランスを
-
主治医と一緒に考え直していく
という姿勢です。
10. まとめ
GLP-1受容体作動薬は、2型糖尿病と肥満治療において非常に大きな恩恵をもたらしてきました。
しかし、その影で
-
グルカゴンの持続的な抑制
-
肝臓でのアミノ酸処理の乱れ
-
筋肉という“非常用の貯金”の減少
-
そして長期的な「レジリエンス（回復力）」の低下
という、見えにくいトレードオフが潜んでいる可能性があります。
このコメント論文は、
「体重とHbA1cだけを見て“成功”と判断しないこと」
「筋肉・栄養状態・機能・回復力も含めて、
全体としての健康をどう守るかを考えよう」
と、私たちに問いかけています。
筋肉を守りながらGLP-1RAのメリットを享受するために、
-
筋力・歩行速度・体組成の定期的なチェック
-
十分なタンパク質摂取
-
レジスタンス運動の導入
-
減量スピードの調整
-
高齢・フレイル患者への慎重な適用
といった視点を取り入れていくことが、これからの糖尿病・肥満治療において重要になっていきそうです。
治療を続けている方は、
「自分の筋肉と体力はどうか？」という視点も持ちながら、
主治医と対話を重ねていくことが何より大切です。
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